肿瘤研究应用系列丨环特小鼠PDX模型,助力药物研发与深度科研

发布时间:2023-12-26 环特生物 浏览次数:186

众所周知,癌症是严重危害人类健康与生命的重要疾病,而且其发病率呈现逐年上升的趋势。近年来,受限于临床样本的稀缺性及复杂程度,缺乏能够研究癌变和癌症治疗的模型系统,一直是肿瘤研究面临的重要挑战。

因此,小鼠PDX模型(即人源性肿瘤异种移植模型,Patient-derived tumor xenograft , PDX),作为肿瘤动物模型的“新星”,通过将来源于患者的肿瘤组织、原代细胞植入免疫缺陷小鼠的体内形成移植瘤模型,以模拟患者的肿瘤生长和药物反应,在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分原代肿瘤的特点、具有较好的临床疗效预测性,在肿瘤基础研究、代谢标志物筛选、肿瘤药物筛选研发、药效验证、预测患者治疗反应及深度科研等方面显示出巨大的潜力。

01、环特小鼠PDX模型的构建

环特小鼠PDX模型平台,作为现阶段最优秀的肿瘤动物模型平台,其构建过程包括从患者体内获取原代肿瘤样本,将样本移植到实验动物体内培养,并进行连续传代。通过将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重度免疫缺陷小鼠NCG等体内,建立可复苏的原代细胞库,用于PDX体内实验、高通量药效评价等。

与传统的细胞源性异种移植肿瘤(CDX)模型相比,其很好地保持了患者原始肿瘤组织中的多样性和异质性,与临床相似度更高。一般而言,判断小鼠PDX模型构建成功需符合几个条件:移植瘤传至第2或3代,能够稳定生长;生长曲线一致性较高,潜伏期趋于稳定;成瘤时间一般不超过12周;复苏后重新移植于小鼠体内,能够稳定生长等。

在制备小鼠PDX模型过程中,免疫缺陷程度越高的小鼠在构建PDX模型时成功率越高,因此,环特生物通常使用自主研发的对异源肿瘤组织排斥率较低的宿主——重度免疫缺陷小鼠NCG、NPSG等品系。其中,NCG品系作为迄今为止免疫系统缺陷最为彻底的小鼠模型之一,以NOD/ShiltJGpt为遗传背景,敲除了Prkdc和IL2RG基因,导致其T细胞、B细胞和NK细胞功能缺陷,非常适合各类小鼠PDX模型构建。

02、环特小鼠PDX模型的优势

在肿瘤研究中,环特小鼠PDX模型作为一种优秀的体内药效模型,实现了稳定性与效能的完美融合,在筛选受试药物、适应症确定、机理研究等方面具有一系列优势:

一、同批次样本均质化建模:同批次的样本在生长速度和生物特征上拥有高度一致性。PDX来源、患者肿瘤来源,能够保持肿瘤原有特性和异质性,可以提供更加可靠和真实的肿瘤生长环境,可帮助研究人员更好地理解肿瘤发展和治疗反应;

二、稳定性与同代传代一致性:模型在长期研究中保持一致的生长和药效特性。采用IC50实验方法,通过在PDX模型中测试不同药物的疗效,其实验和数据处理方法与常规肿瘤细胞实验相同,质控完善,在传代过程中能够保持分子生物学水平的稳定,可以满足申报要求并与其他数据良好匹配,与肿瘤病人有更好的对应性;

三、早期均匀生长,最优药效实验窗口:模型在早期即实现均匀生长,药效实验在P2-P5代进行,具有仿临床药效评价能力,可有效预测患者对特定药物的反应,用于评估新药的疗效及安全性,筛选出最有希望的候选药物,为临床试验的设计提供重要依据,并指导个体化肿瘤治疗方案的制定,包括药物选择、剂量和治疗方案等,减少治疗失败的风险等。

此外,将环特小鼠PDX体内药效模型与PBMC(即外周血单个核细胞)免疫系统人源化模型相结合,也是肿瘤免疫研究的理想模型。两者的融合可以实现对多种状态下病人来源的十余种肿瘤进行研究,有助于提高对恶性肿瘤治疗的认知,包括作用靶点及机制等,实现药物优化及提高临床的治疗效果,为研究人员提供了更全面、更真实的研究视角。

03、环特小鼠PDX模型的应用

近年来,环特生物依托于“类器官+基因编辑+哺乳动物+斑马鱼”SciPro™多元化平台,已成功构建了10余种小鼠PDX模型,对组织微环境中的分子及其相关因子进行全面分析,为客户提供仿临床药效评价、筛选新抑制剂/抗体/ADC耐药性模型、基于临床样本测试新药有效性及肿瘤免疫研究等深度科研服务解决方案,助力肿瘤研究!

肿瘤免疫研究

患者原代肿瘤细胞与PBMC共培养杀伤-免疫疗法体外药效评价,是通过将环特小鼠PDX体内药效模型与PBMC免疫系统人源化模型相结合,来获取临床手术样本及患者外周血、消化肿瘤细胞,与患者免疫细胞共培养杀伤,检测免疫疗法在不同患者中的药效,并精准检测肿瘤细胞凋亡/死亡情况,是肿瘤免疫研究的理想模型。

如下图,体外检测临床结直肠癌患者及卵巢癌患者,不同的患者PD-1药效存在差异。

仿临床药效评价

小鼠PDX模型,保留了肿瘤组织原有的非肿瘤基质和微环境,能够保持肿瘤原有特性和异质性,更贴近临床患者肿瘤的原代细胞,可以提供更加可靠和真实的肿瘤生长环境,具有仿临床药效评价能力,可有效预测患者对特定药物的反应。

例如,最近的多项研究中均成功构建了小鼠PDX模型,并观察到小鼠PDX实验结果与临床结果之间的高度一致性。实验结果显示,小鼠PDX模型随着传代受到固定的筛选压力(下图1);模型的CNA变化随着代次的增加逐步加大(下图2);这种变化是由于特定细胞亚群增加或减少/丢失导致的(下图3);减少细胞亚群丢失、减少不同小鼠间的异质性、减少传代次数,有助于提高PDX模型与临床患者肿瘤的一致性。

筛选新抑制剂/抗体/ADC耐药性模型

小鼠PDX模型,对特定药物的反应与临床用药效果相比有高度的相似性,可用于评估新药的疗效及安全性,筛选新抑制剂/抗体,判断ADC耐药性等,为临床试验的设计提供重要依据。

如下图,在小鼠PDX肺癌及肝癌模型中筛选AZD9291和DS8201耐药性,在长期使用会降低对恶性肿瘤的治疗效果。

PBMC-NK双人源化药效评价

环特小鼠PDX模型,生长均匀,稳定建模,生长稳定性接近CDX模型,可体现出临床情况下低靶点阳性细胞率对药效的影响。PBMC-NK模型中,NK杀伤能够达到同靶点T细胞杀伤水平,肿瘤及免疫系统重建稳定,试验期间内GVHD可控。

如下图,利用小鼠PDX模型开展药效评价、免疫重建等,取得了较好的效果。

基于临床样本测试新药有效性

使用病人肿瘤组织构建的小鼠PDX模型,可基于临床样本,替代肿瘤患者对不同的新药开展体内药效学检测,测试新药有效性,是试药的完美替身。

环特小鼠PDX模型,作为一种能够更好地模拟患者肿瘤生长环境的肿瘤研究工具,为肿瘤药效评价领域带来了稳定性与效能的完美融合。相信随着技术的不断进步和研究的深入,环特小鼠PDX模型将在肿瘤免疫研究、抗肿瘤药物筛选和评估、临床用药指导等方面取得更广泛的应用,为肿瘤研究与治疗带来更大的突破!

环特生物致力于为客户提供高质量的小鼠PDX模型,助力肿瘤研究,开创药效评价领域的创新时代!

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