编者按

自闭症谱系障碍（ASD），是一种神经发育障碍性疾病，影响着全球1-2%的儿童，常伴有社交障碍、重复刻板行为、焦虑、癫痫和睡眠障碍，其病因复杂，有效的治疗手段极为有限。Katnal2作为ASD风险基因，敲除该基因在小鼠、斑马鱼中均可导致发育异常、脑缩小、神经系统受损和运动障碍。近年来，肠-脑轴成为研究热点，肠道里的微生物，竟然能“遥控”大脑发育和行为。但具体怎么控？哪些菌是关键？能不能用来治病？

3月30日，一项发表在微生物生态学顶刊《The ISME Journal》（IF10.0）上的突破性研究，利用Katnal2基因突变斑马鱼构建了自闭症谱系障碍（ASD）样模型，探究肠道菌群对神经发育的影响，并评估两种干预策略——粪菌移植（FMT） 与“下一代益生菌”嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk 菌）补充的治疗效果，发现它们通过重塑肠道菌群、调节神经递质相关基因及SCFA受体信号，可以显著改善神经发育缺陷与行为异常，不仅揭示了肠-脑轴在 ASD 中的关键作用，也为开发基于 Akk 菌的精准微生物疗法提供了坚实的实验依据。

01、研究亮点

首次在斑马鱼自闭症谱系障碍（ASD）模型中建立了菌群与表型的因果链，通过双向粪菌移植（FMT）实验，证实肠道菌群既可诱发也可逆转自闭症样症状；

发现了“下一代益生菌”Akk菌的单菌治疗效果，无需完整菌群移植，仅补充 Akk 菌即可显著改善发育、行为和神经分子缺陷，具有极高的临床转化潜力；

虽然总短链脂肪酸无显著变化，但SCFA受体ffar2表达上调，不依赖总SCFA 水平，而依赖受体敏感性，揭示了Akk菌通过增强信号接收能力而非改变代谢物总量来发挥作用；

结合发育表型、行为学、微生物组分析、神经递质基因表达、SCFA检测及相关性网络等，开展多维度整合分析，系统揭示了“菌群-肠-脑轴”的调控图谱。

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02、主要研究成果

1. 双向粪菌移植（FMT）实验，验证菌群的因果作用

研究人员采用普通饲养（CR）与无菌（GF）斑马鱼，通过双向粪菌移植（FMT）实验，将健康鱼与模型鱼之间互换菌群，系统评估了对斑马鱼发育、行为的影响。当将野生型（AB）健康斑马鱼的粪便菌群移植到无菌的Katnal2基因突变斑马鱼体内后，观察CR-Katnal2组与CR-AB组斑马鱼的发育指标情况，发现野生型的健康斑马鱼的FMT能够显著改善Katnal2突变体斑马鱼的孵化率和生长状况，这表明微生物组对早期发育至关重要。实验结果显示，CR-Katnal2组的斑马鱼孵化率显著低于CR-AB组 (11.1% vs 30.5%, P<0.01)，表明早期发育受损；斑马鱼体长、体重、心率均显著恢复；斑马鱼运动能力得到改善，表现为游泳距离、速度、活动时间均增加，静止时间缩短；斑马鱼焦虑样行为减少，在光暗刺激实验中反应更灵敏。

随后，当将Katnal2基因突变鱼的菌群移植到无菌的健康AB鱼体内，健康斑马鱼则出现了发育迟缓、活动减少、行为异常等ASD样表型。因此，粪菌移植双向实验证实，肠道菌群能够诱导或逆转自闭症（ASD）样表型。

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2. Akk菌的成功定植与单独治疗效果

Akk菌是一种降解黏蛋白的细菌，被誉为“下一代益生菌”，此前多用于代谢疾病研究。研究人员将荧光标记的Akk菌在斑马鱼肠道内成功定植并持续72小时，且未引起不良反应。研究发现，Akk菌单独治疗即可显著改善斑马鱼的发育、行为等。

实验结果显示，Akk菌可以有效改善发育指标，无菌鱼体长缩短、心率降低；补充Akk菌后体长部分恢复，心率完全恢复至正常水平。而在Katnal2突变鱼中，效果更明显，无菌突变鱼体长最短，Akk菌使其显著增长；心率也从19.5恢复至21.6（接近对照22.3）。行为方面，在自发游泳和光暗刺激实验中，无菌鱼自发游泳距离、速度、活动减少，静止时间延长，狂躁频率降低；补充Akk菌后，斑马鱼的运动距离、速度、活动频率均显著提升，静止时间缩短，趋近正常对照。特别是在Katnal2突变鱼中，Akk菌的效果更加明显，几乎将GF（无菌）状态下的行为缺陷“拉回”到接近普通饲养水平。

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3. Akk菌重塑肠道菌群

研究人员发现，Akk菌可以重塑肠道菌群，降低变形菌门、增加厚壁菌门，特定菌属变化与表型高度相关。16S rRNA测序显示，野生型健康AB斑马鱼富含厚壁菌门、放线菌门、梭杆菌门丰富，而Katnal2突变斑马鱼的变形菌门占绝对优势，高达87.67%，特别是Stenotrophomonas属暴增，达到84.23%。利用Akk菌干预后，变形菌门减少，厚壁菌门增加，关键菌属，如Desulfovibrio、Enterococcus、Aeromonas等发生动态变化。这些变化与心率、体长、运动能力、基因表达（th、tph1a、ca7、ffar2） 显著相关。通过相关性分析进一步证实，特定的菌群组成直接关联着特定的神经行为结果。

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4. Akk菌调节神经递质相关基因及SCFA 信号通路

研究人员还检测了与多巴胺（DA）、血清素（5-HT）、GABA相关的关键基因。在Katnal2突变鱼中，tph1a（血清素合成酶）表达降低，而Akk菌使其恢复；htr3a（血清素受体）异常升高，Akk菌可以使其显著下调；th（多巴胺合成酶）受抑制，Akk菌可以部分恢复；碳酸酐酶（ca2, ca4a, ca7, ca14） 表达增加，表明GABA能增强神经元活性。

短链脂肪酸（SCFA）信号通路方面，虽然总SCFA水平在各组间无显著差异，但SCFA受体基因ffar2的表达在Akk菌处理后显著上调，这表明Akk菌并非通过改变总SCFA产量，而是通过增强受体敏感性来传递信号，从而调节神经功能。

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03、编者点评

本研究首次在斑马鱼自闭症（ASD）模型中证实，粪菌移植和Akk菌补充可通过重塑肠道菌群、调节神经递质相关基因及SCFA受体信号，显著改善Katnal2突变斑马鱼的神经发育与行为异常，Akk菌可通过肠-脑轴逆转神经发育缺陷。相比传统粪菌移植，单一益生菌具有标准化、安全性高、易于生产等优势，为开发基于Akk菌的精准微生物疗法治疗自闭症谱系障碍提供了坚实的实验依据。

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参考文献：

Jia, P.P., et al. Fecal microbiota transplantation and Akkermansia muciniphila restore neurodevelopment and behavior via the gut-brain axis in autism-like zebrafish. The ISME Journal (2026).