期刊： npj Precision Oncology（IF9.9）

DOI： 10.1038/s41698-026-01754-x

时间：2026.10.15

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）是一类单克隆抗体药物，已被证实可显著改善转移性实体瘤生存，但肾细胞癌（RCC）单药客观缓解率仅约40–45%。现有标志物缺乏足够强度与临床验证，难以稳定区分获益者；静态标志物也难以反映肿瘤免疫微环境中肿瘤与免疫细胞的动态相互作用，亟需快速、个体化、功能性的ICI疗效预测平台。

关键发现

本研究将RCC患者新鲜肿瘤分离的全肿瘤细胞（WTCs）与纳武利尤单抗或对照IgG混合，建立患者来源的斑马鱼异种移植模型（zPDX），以肿瘤面积相对IgG组的缩小百分比作为ICI反应指标（zPDX-R），对肾细胞癌免疫检查点抑制剂反应进行功能性预测：

斑马鱼zCDX完成剂量发现：发现纳武利尤单抗可抑制肿瘤生长，并刺激T细胞。将红色荧光标记的Caki-2细胞与体外活化人T细胞按1:1共注射至2 dpf斑马鱼，给予对照IgG或纳武利尤单抗三个剂量。纳武利尤单抗组肿瘤面积显著缩小并伴随T细胞刺激；在斑马鱼中验证了PD-1阻断可增强人T细胞对RCC细胞的抑制作用；

建立可量化个体化ICI反应的功能性平台，完成反应分层：基于斑马鱼zPDX，对21例RCC患者WTCs与IgG或纳武利尤单抗共注射后，按肿瘤面积缩小百分比分为：高反应11例、低反应5例、无反应5例，与RECIST的PR/SD/PD概念具有一定对应性；

肿瘤缩小由患者来源T细胞介导，并伴随TME重塑：纳武利尤单抗组zPDX中hIL-2 mRNA表达上调；加入CD3中和抗体后，肿瘤缩小几乎完全逆转，hIL-2表达也几乎消失，部分病例逆转率达80–100%。组织学显示，纳武利尤单抗组较IgG组：CD3⁺ T细胞增加约4倍、caspase 3⁺凋亡细胞增加约1.5倍、vimentin⁺ RCC肿瘤细胞减少约8.5倍。无反应者WTCs仍保留对TCR刺激的hIL-2反应能力，提示zPDX反应可能反映PD-1通路功能状态；

临床一致性：同一肿瘤三份独立制备的WTCs，其肿瘤缩小百分比无显著差异，组内RSE≤16.5%，低于常用生物检测精密度接受标准。6例联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗中，4例联合后反应增强、1例获益降低、1例无反应者未增强。4例可评估患者的zPDX分类与临床ICI结局总体一致；平台周转时间约4–5天。

研究意义

· 建立了快速、可重复、T细胞介导的斑马鱼zPDX评价平台，可量化RCC患者对ICI的个体化反应，初步与临床结果一致，具备预测ICI疗效、指导联合治疗选择的潜力。