编者按

为什么老年人容易得阿尔茨海默病、帕金森病？为什么年纪一大，脑子就“转得慢”了？科学家们早就发现，衰老的大脑里会出现端粒缩短、细胞衰老、慢性炎症等一系列“麻烦事”。这些现象之间，谁是因谁是果？端粒酶，那个能延长端粒的“修复蛋白”，到底在大脑衰老中扮演什么角色？

2025年10月14日，一项发表在衰老生物学领域顶级期刊Aging Cell（IF7.1，中科院一区） 上的最新研究成果，首次系统比较了野生型与端粒酶缺失的斑马鱼大脑在整个生命周期中的衰老变化，结果发现：一旦端粒酶不足，就会让大脑“提前变老”，从转录组到细胞标志物，从神经炎症、血脑屏障渗漏到焦虑行为，全方位加速衰老进程。

01、研究亮点

首次建立了斑马鱼衰老的端粒酶依赖性转录组图谱，揭示了端粒酶缺失加速了“炎症上调、增殖/应激反应下调”两大衰老转录特征；

从转录组、细胞标志物到血脑屏障通透性和焦虑行为等，多维度验证了衰老表型的加速，证实端粒酶缺失加速大脑衰老；

发现端粒酶可能通过抗氧化、抗炎、线粒体保护等非端粒功能发挥保护作用，并提出“两阶段”衰老加速模型，部分表型在端粒酶缺失的斑马鱼极早期（2-6个月）就已出现，而转录组变化、DNA损伤等则在中期（9-16个月）加速；

证实端粒酶活性不足，可独立于端粒缩短驱动神经炎症和血脑屏障功能障碍，为神经退行性疾病研究提供了新视角。

图1

02、主要研究成果

1. 端粒酶缺失加速斑马鱼大脑衰老的转录组变化

研究人员比较了野生型斑马鱼（正常衰老）和端粒酶缺失斑马鱼（tert⁻/⁻，天生端粒酶不足），并对不同年龄（2-6月、9-16月、18-24月、30-36月）的斑马鱼大脑进行RNA测序分析。野生型斑马鱼大脑衰老过程中，6个显著的时间表达谱（STEM）显示，免疫反应通路持续上调，细胞周期、DNA复制、染色质组织等通路下调；而端粒酶缺失鱼中，这些衰老相关转录变化提前出现，共有6个基因在9-16个月加速改变，11个基因在18-24个月加速改变，野生型则对应30-36个月。

通过传统DEG分析，1049个“老年差异基因”中约36%在端粒酶缺失鱼中提前表达。单细胞数据富集分析表明，衰老过程中，增殖细胞、神经前体细胞、少突胶质细胞相关基因下调，而小胶质细胞/白细胞相关基因上调，这表明，大脑在衰老过程中，正在从“建设模式”切换到“炎症模式”。

图2

2. 端粒酶缺失加速与衰老相关的应激反应

SA-β-Gal是细胞衰老最经典的“蓝染”标志。SA-β-Gal染色结果显示，在间脑、视顶盖、小脑、延髓等区域，端粒酶缺失的斑马鱼在2-6个月时，就已达到野生型老年斑马鱼（30-36个月）的水平。衰老细胞的另一常见标志是DNA损伤应答(DDR)标记物的积累，如yH2AX。一般情况下，只有DNA双链断裂时才会出现。而在9-16个月时，端粒酶缺失的斑马鱼脑细胞中的DNA损伤焦点就显著增加，野生型斑马鱼则在30-36个月才增加。

PCNA和EdU标记的增殖细胞，在间脑/视顶盖增殖区随年龄下降，但端粒酶缺失未加速该下降。值得注意的是，另一衰老标志细胞周期抑制因子 (p16)的表达随年龄增长而增加，但端粒酶缺失也并未显著加速其表达。这表明，不同的衰老标志物对端粒酶的敏感度不同。

此外，有一项重要的发现——端粒酶可能通过非经典功能保护大脑，它的缺失，即便不导致端粒极度缩短，也能触发一系列“衰老连锁反应”。研究人员通过Telo-FISH（端粒/着丝粒比值）发现，大脑中端粒长度随年龄缩短，但即使在野生型老年斑马鱼中，其大脑端粒长度也始终长于肠道上皮细胞。端粒酶缺失的斑马鱼在2-6个月时，大脑端粒已显著短于野生型同龄斑马鱼，但绝对长度仍较长。这表明，端粒酶缺失引起的衰老表型可能不完全依赖于端粒缩短驱动的复制性衰老，非经典功能也发挥着重要作用。

图3

3. 端粒酶缺失加速与衰老相关的炎症反应

小胶质细胞和巨噬细胞，是大脑里的“免疫哨兵”。研究人员利用Tg(mpeg1:mCherry)和L-plastin双标记，发现小胶质细胞/巨噬细胞数量随年龄增长而增加。在端粒酶缺失斑马鱼2-6个月时，这些细胞数量就已显著高于同龄的野生型斑马鱼，达到野生型老年水平。

而且，小胶质细胞/巨噬细胞活化标志物——几丁质酶活性也随着年龄的增长而增加。在端粒酶缺失斑马鱼9-16个月时，其几丁质酶活性就显著升高，而野生型斑马鱼则在30-36个月才升高。这表明，衰老与炎症相关联，衰老细胞可能诱导炎症。

图4

4. 端粒酶缺失加速血脑屏障功能障碍与焦虑行为

血脑屏障是保护大脑免受血液中有害物质入侵的“城墙”。随后，研究人员向腹腔注射大分子荧光葡聚糖(Dextran-FITC 4kDa)，来测定血脑屏障通透性。结果发现，野生型老年斑马鱼（30-36个月）的血脑屏障通透性增加，而端粒酶缺失的斑马鱼在9-16个月时，就已出现类似程度的功能障碍，表明其屏障提前“老化”。

图5

接着，研究人员又用经典的“新型水箱测试”评估了斑马鱼的焦虑水平。斑马鱼天生怕空旷的顶部，如果它更少去顶部，说明其更焦虑。实验结果显示，野生型老年斑马鱼（30-36个月）明显减少了在顶部区域停留的时间；而端粒酶缺失的斑马鱼在2-6个月时，就表现出同样的焦虑样行为，且总游泳距离没有差异，排除了运动缺陷的干扰。这种行为改变与血脑屏障通透性增加、脑内炎症加剧的时间点相吻合，这表明，端粒酶缺失不仅影响生理层面，还可能导致认知和情绪行为的改变。

图6

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03、编者点评

本研究利用斑马鱼衰老模型，首次系统比较了野生型与端粒酶缺失的斑马鱼大脑在整个生命周期中的变化，建立了“端粒酶缺乏 → 大脑衰老加速”的因果链条，并发现端粒酶缺失会加速野生型衰老大脑中出现的转录组学特征、衰老相关标志物、神经炎症、血脑屏障破坏、焦虑行为等，为神经退行性疾病的潜在干预策略提供了新的治疗靶点。

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参考文献：

Martins RR, et al. Telomerase depletion accelerates ageing of the zebrafish brain. Aging Cell. 2025;24:e70280.