标题：An AI-integrated pharmacophore and transcriptomic framework for rapid discovery of therapeutic leads for ischemic stroke

期刊：Targetome

DOI：10.48130/targetome-0026-0034

发表时间：2026.8.12

研究背景

缺血性脑卒中（IS），也称脑梗死，其病理涉及氧化应激、炎症及血管损伤等多通路复杂网络，致死致残率高。现有溶栓/取栓治疗受时间窗、适用人群及出血风险等因素制约，且缺乏快速、非侵入性的有效药物，且传统单靶点、试错式研发路径效率极低。

关键发现

本研究利用多模态AI集成框架，将人工智能、药理学、转录组学和药物化学相结合，并通过药物重定位策略，以大麻二酚（CBD）作为概念验证型药物重定位先导物，核心发现如下：

AI筛选：构建多模态AI集成框架，整合多通路机器学习（ML）模型、潜在基因表达图神经网络（LGE-GNN）和药物分解网络（DDN）模型，AI模型准确率>82%，AUC>0.89；LGE-GNN转录组预测相关系数达0.9517；DDN模型显著优于传统QSAR工具。从255种抗焦虑药物中，经过三轮AI筛选，优先确定大麻二酚（CBD）和多拉菌素两个候选分子，细胞实验后选定CBD作为药物重定位候选物；

细胞与小鼠实验：实验证实CBD具有抗卒中效果。在OGD/R损伤的HT22神经元细胞中，CBD可提高细胞活力、降低ROS，并恢复SOD/GSH抗氧化酶活性，效果优于多拉菌素；在HUVEC内皮细胞中，其可以促血管生成；在缺血再灌注（MCAO）小鼠中，CBD能显著减少脑梗死体积，改善神经功能评分和转棒运动能力，抑制炎症因子，减轻氧化应激；

机制验证：AI分析显示，CBD通过激活NRF2，上调下游靶点BMAL1，实现抗氧化和促血管生成的双重保护作用。使用NRF2抑制剂ML385或NRF2敲除小鼠，CBD的保护作用被显著削弱；DeepD2V预测结合CUT&Tag和RNA-seq，鉴定出BMAL1等20个NRF2调控靶基因；ChIP-qPCR证实CBD增强NRF2与BMAL1启动子结合；在HUVEC细胞中，BMAL1 siRNA敲除可阻断CBD诱导的划痕愈合、管形成及细胞迁移能力；

转化潜力：药代动力学表明，鼻内给予CBD的脑暴露量与腹腔注射相当，但达峰时间更短，且10分钟时脑摄取速率高于腹腔注射，安全性良好，具备院前急救应用的转化潜力。

研究意义

· 构建AI驱动的药效学与转录组分析框架，实现“AI筛选—机制预测—实验验证—结构解析”，可快速筛选并验证缺血性脑卒中的新型治疗先导物的疗效与机制，展示了AI辅助复杂疾病早期药物发现的应用潜力。

#药物AI筛选 #小鼠实验 #环特生物