标题：Vascular organoid model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome uncovers repression of the SRF pathway in premature aging

期刊：Dev Cell（IF9.2，中科院1区TOP）

DOI：10.1016/j.devcel.2025.10.019

发表时间：2026.3.11

研究背景

罕见病哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS），是一种由LMNA基因点突变引起的致命性儿童早衰症，死因几乎均为心血管并发症，平均死亡年龄仅14.5岁。血管衰老是HGPS的核心病理特征，也是心血管疾病及多种慢性病的关键因素，但HGPS血管病变机制长期不明。血清反应因子（SRF） 作为心脏发育的关键转录因子，其在HGPS血管衰老中的功能也尚未探究。

关键发现

本研究利用人胚胎干细胞（hESCs）构建了HGPS特异性血管类器官（BVOs），揭示了SRF通路在早衰和自然血管衰老中的核心驱动作用，主要发现如下：

构建血管类器官：从野生型和LMNA突变的hESCs分化出三维血管类器官，包含CD31+内皮细胞、PDGFRβ+周细胞和胶原IV基底膜，通过建立HGPS人血管类器官模型，复现了血管衰老病理特征，表现为核膜内陷、血管网络紊乱、紧密连接破坏、eNOS和Ki67降低、DNA损伤和凋亡显著增加，及线粒体嵴减少和端粒缩短；建立的血脑屏障类器官（BBBOs），也表现出HGPS损伤表型；

转录组分析：RNA-seq显示，HGPS类器官中，血管发育通路显著下调；SRF被鉴定为下调差异基因的首要转录调控因子，靶基因CCN1、CCN2表达显著受到抑制。在HGPS基因编辑猴及自然衰老食蟹猴主动脉中，SRF蛋白显著降低，证实SRF为HGPS和自然血管衰老的核心调控因子；

因果验证：SRF缺失驱动HGPS缺陷，过表达可逆转血管衰老表型。在野生型内皮细胞中，敲低SRF能复制HGPS的关键表型，如核变形、增殖抑制、血管生成丧失、衰老标志上升；在HGPS内皮细胞及类器官中，过表达SRF能修复屏障完整性、促进血管生成、减少DNA损伤和凋亡，SRF是HGPS血管病变的关键驱动因子；

机制解析：CUT&Tag和ATAC-seq解析发现，HGPS导致SRF结合减少，导致促血管生成基因CDH2、VEGFA/VEGFR2组分的染色质关闭和表达沉默；非血管和衰老相关基因GPNMB染色质异常开放。上游信号表明，LMNA缺陷影响MKL1核转位抑制SRF，揭示了SRF作为染色质重塑因子调控血管稳态的表观遗传机制。

研究意义

· 建立了HGPS血管类器官平台，揭示了SRF通路抑制是驱动早衰和自然血管衰老的核心机制，为抗血管衰老干预提供可操作的治疗靶点。