标题：Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment

期刊：Nat. Biotechnology（IF44.5）

DOI：10.1038/s41587-026-03286-y

发表时间：2026.9.7

研究背景

Rentosertib（INS018_055）是由生成式AI设计的TNIK小分子抑制剂，已被证实涉及六大衰老标志通路，且特发性肺纤维化（IPF）与衰老高度共病，是兼具抗纤维化、抗衰老潜力的候选药。近年来兴起的蛋白质组衰老时钟因直接追踪生物效应物蛋白质，较表观遗传时钟更具优势，但此前尚无深入研究。

关键发现

本研究基于42名IPF患者12周的随机双盲临床试验，应用六种蛋白质组时钟及通路分析，验证了AI生成的候选药的抗衰老活性及其机制：

多模型验证：横向比较六种算法各异的蛋白质组衰老时钟ProtAge、OrganAge、PAC、ipf GPT、PAOPAC等，一致预测生物年龄显著降低，而安慰剂组无变化，30mg每日两次的BID方案效果最稳健。在第4周，18项时钟比较中11项表现显著；置换检验确认显著，远超随机预期。因此，在临床试验中，多模型证实AI生成的药物具有生物年龄调控效应；

剂量-效应：60mg每日一次的QD组总日剂量与30mgBID相同，肺功能改善更优，但其抗衰老时钟信号远弱于后者。效应量分析显示，30mgBID在5/6个时钟呈负效应，而60mgQD仅少数检测到，抗衰老与抗纤维化疗效部分解离，提示给药频率可能比总剂量对衰老调节更关键；

机制解析：线性混合效应模型（LMEM）显示，Rentosertib改变326种蛋白的表达轨迹，30mgBID组独有142种特异性变化，集中于代谢重编程，且多为持续性变化。基因集富集分析表明，治疗组下调SenMayo衰老相关分泌表型标志物MM0、MM3、SP、IGFB，上调抑制衰老的基因集FOS、NAMPT；经典衰老驱动通路IGF、PI3K-Akt、MAPK、RAS-ERK被抑制，30mgBID未上调促纤维化的JAK-STAT轴；

外部对照：将治疗诱导的蛋白变化与UK Biobank中55319名老年人的年龄相关变化对照，发现Rentosertib影响蛋白中，年龄相关蛋白富集1.74倍。30mgBID组的蛋白变化方向与正常衰老方向显著负相关，逆转自然衰老轨迹；而60mgQD无此相关性，安慰剂组则与衰老一致，为抗衰老活性提供了独立于抗纤维化作用的证据。

研究意义

· 在临床试验中，通过多蛋白质组时钟及多维度对照，证实由AI发现的TNIK抑制剂具有抗衰老活性，验证了AI驱动的药物开发策略的可行性。