标题：β-Sitosterol β-d-glucoside (BSSG) triggers intestinal inflammation in zebrafish and mouse models prior to neurodegeneration onset

期刊：J BIOMED SCI‌.（IF14.5，中科院1区TOP）

DOI：10.1186/s12929-026-01249-8

发表时间：2026.5.4

研究背景

ALS-PDC（肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合体）是一种罕见的神经退行性疾病，曾高发于关岛、日本纪伊半岛等地，与当地居民长期食用苏铁植物种子制成的面粉密切相关。关键致病风险因素为BSSG（β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷），具有神经毒性，可诱导谷氨酸兴奋性毒性、tau过度磷酸化及神经炎症，但其机制尚不清楚。

关键发现

本研究利用斑马鱼和小鼠模型，发现膳食BSSG在神经退行性变发生前即诱导肠道炎症，揭示其可能通过肠-脑轴促进神经退行性变的作用机制：

斑马鱼实验：BSSG诱发肠道炎症和肠上皮稳态破坏，并导致肠道运动障碍、神经肌肉异常和菌群失调。BSSG暴露后，斑马鱼幼鱼肠道出现深色聚集物，溶酶体富集肠上皮细胞减少，杯状细胞减少，中性粒细胞浸润增加，NF-κB通路激活，中肠凋亡增加，Stat3阳性增殖性干细胞减少；肠蠕动频率降低，胃肠转运延迟；成鱼肠道KCl、CCh、EFS收缩增强，异丙肾上腺素诱导的松弛无变化；菌群失调，变形菌门等增加，厚壁菌门减少，肠道神经元数量未变；

小鼠实验：在小鼠中，BSSG饮食也导致肠道炎症、形态改变和菌群变化。小鼠连续15周摄入BSSG后，小肠固有层巨噬细胞增加，杯状细胞减少，微绒毛显著缩短，体重下降；粪便菌群促炎菌科增加，抗炎菌科减少；

转录组分析：BSSG暴露引发肠道和中枢转录组重塑。RNAseq显示，斑马鱼有261个差异表达基因，炎症基因mmp9、stat3、pept1上调，agr2下调，自噬基因atg5、lc3b下调；β-谷甾醇无此效应。成鱼肠道炎症和应激标志物上调，大脑mmp9和自噬基因下调；小鼠发现1835个差异表达基因，免疫基因上调，Nod1、Tlr2/4/6、Nlr、Il-1β、Ifn-γ 上调，Ikb-α、Reg3-γ 下调，Pl上调；帕金森风险基因Lrrk2上调；

机制解析：BSSG靶向糖皮质激素受体 GR，损害其抗炎功能；gr缺失可减轻BSSG效应，因此，BSSG可能通过结合糖皮质激素受体（GR），干扰其抗炎功能，诱发肠道炎症；BSSG先影响肠道，再通过肠-脑轴促进神经退行性变。

研究意义

· 揭示BSSG诱导肠道炎症、干扰GR抗炎并经肠-脑轴促进神经退行性变，提示恢复肠道稳态可能成为神经退行性疾病早期干预策略。