标题：Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice

期刊：Nature（IF56.1）

DOI：10.1038/s41586-026-11032-2

时间：2026.9.16

研究背景

人脑组织难以获取，限制了人类神经发育、环路功能和疾病机制研究。人干细胞来源的脑类器官虽可在体外模拟部分皮层发育，但缺乏完整体内环路和行为读出；而颅腔内的空间有限、啮齿动物神经元间的竞争，又限制了人脑类器官在宿主体内的整合应用。

关键发现

本研究建立了遗传性皮层缺失小鼠模型，并将人脑类器官移植到小鼠脑内，形成异种皮层化（XCX）小鼠，评估了其发育、整合、行为和疾病表型，核心发现如下：

无皮层小鼠构建：对免疫缺陷的小鼠品系遗传学改造，利用Emx1-cre/Esco2条件性敲除背侧和内侧端脑神经元的前体细胞，建立无皮层小鼠。小鼠缺乏新皮层和海马，脑组织体积减少约50%；全脑snRNA-seq显示，背侧大脑皮层来源的谷氨酸能神经元减少约7倍，但嗅球、杏仁核、梨状皮层等结构基本保留。无皮层小鼠可存活至成年，体重较低，运动等功能保留，适合后续行为读出；

脑类器官移植：将4个人脑类器官移植到新生的无皮层小鼠脑内，生成异种皮层化（XCX）小鼠，移植成功率约86.2%；移植后2–3个月，移植物体积增长约4.7倍；3个月时，移植物占小鼠脑组织体积约91.9%，神经元密度约32,000/mm³，包含深层/浅层谷氨酸能神经元、祖细胞、少突胶质前体细胞、星形胶质细胞等；尤其富集第5层端脑外投射（L5-ET）神经元，L5-ET比例比既往移植方法高3倍以上；

整合分析：移植物与宿主神经系统整合，并产生自发网络活动。移植物接受宿主古皮层、丘脑、苍白球等输入，轴突可投射到上丘和脊髓；微结构以背腹方向为主。其自发同步网络活动，钙波可在约100ms内传播整个移植物，并与口、面部运动相关。大体运动保留，移植物内存在网络级同步活动；

缺氧损伤疾病建模：5%的O₂处理5小时，诱导缺氧损伤模型后，XCX移植物中人细胞出现HIF1α响应，SWI显示低信号血管改变，GFAP星形胶质细胞和 IBA1小胶质细胞反应增强；CatWalk 中，XCX小鼠出现3–4 脚支撑增加、后爪站立时间延长、接触面积和最大强度增加等行为缺陷，而跑步速度不变，表明该平台可用于脑损伤及相关运动缺陷的治疗干预。

研究意义

· 建立异种皮层化平台，证实遗传性皮层缺失小鼠支持人脑类器官移植，为研究人类神经发育、疾病机制和治疗干预提供了新工具。